Các nguyên lí nền tảng của dược lí học (Phần 1)

CÁC BẠN TẢI SÁCH DƯỢC LÍ GỐC CÙNG VỚI CÁC BẢN DỊCH CỦA MÌNH TẠI ĐÂY NHA: https://tailieuykhoamienphi.com/cac-nguyen-li-nen-tang-cua-duoc-li-hoc/

CHƯƠNG I: CÁC NGUYÊN LÍ NỀN TẢNG CỦA DƯỢC LÍ HỌC

I. MỐI QUAN HỆ LIỀU LƯỢNG – ĐÁP ỨNG:

A. Các tác dụng của thuốc: Các tác động của thuốc được tạo ra bởi thay đổi chức năng bình thường của các tế bào và các mô trong cơ thể thông qua 1 trong 4 cơ chế chung:

1. Tương tác với các receptor:

a. Các receptor về bản chất là các đại phân tử đích mà là trung gian cho các tác động của các chất sinh lí nội sinh như các chất dẫn truyền thần kinh hay hormones.

b. Hình 1.1 cho thấy 4 loại tương tác giữa thuốc và receptor chính, sử dụng các ví dụ đặc trưng của các chất hóa học (ligands) nội sinh.

(1) Các kênh ion hoạt hóa bởi ligands: Hình 1.1A cho thấy acetylcholine tương tác với một receptor nicotinic, đó là một kênh ion qua màng tế bào không đặc hiệu đối với ion natri và ion kali. Sự tương tác của một phân tử acetylcholine với mỗi tiểu đơn vị của kênh tạo ra sự thay đổi về cấu hình cho phép sự đi qua của ion natri và kali. Những kênh khác là đích tác dụng của những thuốc khác bao gồm các kênh đặc hiệu đối với ion canxi và ion kali.

(2) Các receptor liên kết với G-protein (Hình 1.1B-D). Các receptor liên kết với G-protein là loại receptor nhiều nhất. Tất cả các receptor có 7 thành phần qua màng tế bào, 3 vòng bên trong tế bào và một đuôi có đầu tận carboxy bên trong tế bào. Hoạt tính sinh học của các receptor được thực hiện một cách gián tiếp thông qua sự tương tác với một số G proteins (guanosine triphosphate binding).

(a) Các receptor liên kết với G alpha_s. Hình 1.1B cho thấy một beta-adrenoceptor, thành phần mà khi được hoạt hóa bởi khi liên kết với ligand (như epinephrine), chuyển đổi GDP thành GTP. Điều này tạo tiền đề cho sự di chuyển của G alpha_s (G alpha_stimulatory) và sự tương tác của nó với adenylyl cyclase (AC). AC liên kết với G alpha_s xúc tác cho sự sản xuất AMP vòng (cAMP) từ adenosine triphosphate (ATP); cAMP hoạt hóa protein kinase A, thành phần mà sau đó đóng vai trò phosphoryl hóa và hoạt hóa một số protein đích. Cặp beta-gamma cũng có thể kích hoạt một số tác dụng . Sự thủy phân của guanosine triphosphate (GTP) liên kết với G alpha thành guanosine diphosphate (GDP) làm kết thúc tín hiệu.

(b) Các receptor liên kết với G alpha_i (G alpha_inhibitory) (Hình 1.1C). Sự liên kết với ligand (như somatostatin) với các receptor này cũng chuyển đổi GTP thành GDP, nhưng G alpha_i ức chế AC, dẫn đến giảm sản cAMP.

(c) Các receptor liên kết với G_q (và G₁₁) (Hình 1.1D). G_q (và G₁₁) tương tác với các receptor hoạt hóa bởi ligand (như serotonin) và làm tăng hoạt động của phospholipase C (PLC). PLC tách phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) thành diacylglycerol (DAG) và inositol 1,4,5 – triphosphate (IP3). DAG hoạt hóa protein kinase C, thành phần mà tiếp theo có thể phosphoryl hóa và hoạt hóa một số protein của tế bào; IP3 làm giải phóng Ca2+ từ lưới nội chất vào trong bào tương, nơi mà nó có thể hoạt hóa nhiều quá trình của tế bào.

(3) Tyrosine kinases hoạt hóa bởi receptor (Hình 1.1E). Nhiều các tín hiệu liên quan đến tăng trưởng (như insulin) được dẫn truyền qua trung gian receptor của màng tế bào, thành phần mà liên kết với hoạt động của tyrosine kinase bên trong  như trong insulin receptor. Liên kết với ligand làm thay đổi cấu hình của receptor; một vài receptor là các monomer bị dimer hóa nhờ liên kết với ligand. Các receptor liên kết với ligand sau đó tự phosphoryl hóa thành phần tyrosine, thành phần mà có nguồn gốc từ các protein của bào tương đến màng tế bào nơi mà chúng cũng được hoạt hóa và phosphoryl hóa phần tyrosine.

(4) Các receptor của nhân bên trong tế bào (Hình 1.1F). Các ligands (như cortisol) đối với các receptor của nhân thì ưa chất béo và có thể khuếch tán nhanh chóng qua màng bào tương. Khi không có mặt của ligand, thì các receptor của nhân bất hoạt do sự tương tác của chúng với protein chaperone, ví dụ là proteins shock nhiệt như HSP-90. Sự liên kết của ligand làm thúc đẩy sự thay đổi cấu trúc trong receptor giúp tạo điều kiện cho sự phân li của chaperone, sự đi vào của các receptor vào trong nhân, đồng dimer hóa hay dị dimer hóa của các receptor và sự tương tác có ái tính cao với DNA của các gene đích. Các receptor của nhân liên kết với DNA có thể  hình thành nhiều protein được gọi là các yếu tố đồng kích hoạt, thành phần mà đóng vai trò tiếp theo là tăng sự phiên mã của gen đích.