Kháng sinh nhóm Aminoglycoside

NHÓM AMINOGLYCOSIDE

1. Lịch sử

Kháng sinh đầu tiên của nhóm aminoglycoside là streptomycin được tách chiết năm 1944 và ngay sau đó người ta đã thấy hiệu quả của thuốc trong điều trị bệnh lao. Năm 1949, người ta tách được neomycin, tiếp theo là kanamycin năm 1957. Năm 1959, một aminoglycoside khác ít được biết tới là paronomycin được triển khai. Ngày nay, bốn aminoglycoside này ít được dùng do tính khả dụng của gentamycin (1963), tobramycin (1975) và amikacin (1976). Gentamicin được sử dụng rộng rãi nhất vì thuốc đã có ở dạng thuốc gốc và do đó rẻ hơn nhiều so với tobramycin hoặc amikacin. Việc sử dụng streptomycin và neomycin giảm còn do nguy cơ gây độc nặng cho tai, mặc dù các chất mới hơn cũng biểu hiện khả năng gây độc này. Neomycin chỉ được dùng đường uống trong điều trị bệnh não gan vì độc tính quá cao khi dùng ngoài đường tiêu hóa hoặc rửa tại chỗ. Paronomycin hiện nay chủ yếu được dùng như một thuốc chống ký sinh trùng đường ruột trong điều trị bệnh amip, giardia, cestodia, leishmania da cũng như cryptosporidio ở bệnh nhân AIDS.

Trong những năm 1970 và 1980, hàng chục kháng sinh cephalosporin đã ra đời, và nhiều người tin rằng việc sử dụng aminoglycoside sẽ trở nên lỗi thời. Tuy nhiên, việc một số vi khuẩn gram âm trở nên kháng với cephalosporin đang một lần nữa khẳng định sự hữu ích của các aminoglycoside và làm sống lại mối quan tâm tới nhóm thuốc này. Việc sử dụng ở liều cao hơn cách quãng dài hơn có thể đồng thời làm tăng hiệu quả và giảm độc tính.

2. Cơ chế tác dụng

Mặc dù đã nghiên cứu nhiều năm, song vẫn chưa rõ các aminoglycoside làm chết tế bào vi khuẩn như thế nào. Người ta biết rằng các aminoglycoside gắn kết vững chắc với một trong hai vị trí gắn aminoglycoside trên tiểu phân 30S của ribosom, kết quả là thuốc ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn. Tuy nhiên sự ức chế này không đủ để giải thích cho tác dụng làm chết vi khuẩn của các aminoglycoside, vì các kháng sinh khác không phải aminoglycoside cũng ức chế tổng hợp protein lại chỉ có tác dụng kìm khuẩn. Một khía cạnh tối quan trọng đối với khả năng diệt khuẩn của aminoglycoside là cần đạt được nồng độ nội bào vượt quá nồng độ ngoại bào. Các vi khuẩn kị khí không nhạy cảm với aminoglycoside một phần là do chúng không có cơ chế vận chuyển tích cực để hấp thu aminoglycoside.

Các aminoglycoside biểu hiện “khả năng diệt phụ thuộc nồng độ” và “hiệu ứng sau kháng sinh” (PAE). “Khả năng diệt phụ thuộc nồng độ” mô tả nguyên lý hiệu quả diệt khuẩn tăng khi nồng độ tăng. “PAE” biểu hiện khả năng ức chế sự phát triển vi khuẩn kéo dài nhiều giờ sau khi không còn phát hiện được nồng độ aminoglycoside. Cả hai hiện tượng này có thể được lợi dụng trong những phác đồ dùng liều cao cách quãng dài.

3. Dược động học

Hấp thu: uống, bị thải trừ hoàn toàn theo phân. Tiêm bắp, hấp thu chậm hơn penicilin, nhưng giữ được lâu hơn nên chỉ cần tiêm mỗi ngày 1 lần. Gắn vào protein huyết tương 30 – 40%.

Phân phối: do tan nhiều trong nước và bị ion hóa ở pH huyết tương, streptomycin khó thấm ra ngoài mạch. Gắn nhiều hơn vào thận, cơ, phổi, gan. Nồng độ trong máu thai nhi bằng ½ nồng độ huyết tương. Ít thấm vào trong tế bào (không diệt được BK trong đại thực bào như isoniazid). Không qua được hàng rào máu não.

Thải trừ: khoảng 85 – 90% liều tiêm bị thải trừ qua lọc cầu thận trong 24h.

4. Độc tính

Dây VIII rất dễ bị tổn thương, nhất là khi điều trị kéo dài và có suy thận. Độc tính ở đoạn tiền đình thường nhẹ và ngừng thuốc sẽ khỏi, còn độc ở đoạn ốc tai có thể gây điếc vĩnh viễn kể cả ngừng thuốc. Dihydrostreptomycin có tỷ lệ độc cho ốc tai cao hơn nên không còn được dùng nữa.

Độc với thận và phản ứng quá mẫn ít gặp. Có thể thấy viêm da do tiếp xúc ở y tá (người tiêm thuốc).

5. Đặc điểm chung

Đều lấy từ nấm, cấu trúc hóa học đều mang đường (ose) và có chức amin nên có tên aminosid. Một số là bán tổng hợp.

Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:

• Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa vì có PM cao.
• Cùng một cơ chế tác dụng
• Phổ kháng khuẩn rộng. Dùng chủ yếu để chống khuẩn hiếu khí gram (-).
• Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với thận (tăng creatinin máu, protein niệu) thường phục hồi.

Phổ kháng khuẩn rộng, gồm:

• Khuẩn gram (+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu (có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm β-lactam)
• Khuẩn gram (-): Salmonella, Shigella, Haemophilus, Brucella.
• Xoắn khuẩn giang mai
• Là kháng sinh hàng đầu chống trực khuẩn lao (BK)

Vi khuẩn kháng: khuẩn kỵ khí, trực khuẩn mủ xanh và một số nấm bệnh.

Các thuốc: streptomycin, neomycin, kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin.

6. Các loại thuốc

Streptomycin

Lao: phối hợp với 1 hoặc 2 kháng sinh khác (xem bài ” thuốc chống lao”)

Một số nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch, brucellose: phối hợp với tetracyclin

Nhiễm khuẩn huyết nặng do liên cầu: phối hợp với penicilin G.

Lọ sulfat streptomycin 1g. Liều thông thường tiêm bắp 1g/ ngày. Trong điều trị lao, tổng liều không quá 80- 100g.

Kanamycin

Tác dụng, dược động học và độc tính tương tự như streptomycin. Thường dùng phối hợp (thuốc hàng 2) trong điều trị lao.

Liều 1g/ ngày

Gentamycin

Phổ kháng khuẩn rất rộng. Là thuốc được chọn lựa cho nhiễm khuẩn bệnh viện do Enterococcus và Pseudomonas aeruginosa. Dùng phối hợp với penicilin trong sốt giảm bạch cầu và nhiễm trực khuẩn gram (-) như viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn huyết, viêm tai ngoài ác tính.

Gentamycin sulfat đóng trong ốn g 160, 80, 40 và 10 mg. Liều hàng ngày là 3 – 5 mg/ kg, chia 2 – 3 lần/ ngày, tiêm bắp.

Amikacin

Là thuốc có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong nhóm và kháng được các enzym làm bất hoạt aminoglycoside nên có vai trò đặc biệt trong nhiễm khuẩn bệnh viện gram ( -) đã kháng với gentamycin và tobramycin.

Liều lượng một ngày 15 mg/ kg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 1 lần, hoặc chia làm 2 lần. Ống 500 mg.

Neomycin

Thường dùng dưới dạng thuốc bôi để điều trị nhiễm khuẩn da – niêm mạc trong bỏng, vết thương, vết loét và các bệnh ngoài da bội nhiễm. Dùng neomycin đơn độc hoặc phối hợp với polymyxin, bacitracin, kháng sinh khác hoặc corticoid.