CƠ CHẾ HARRISON ( Sốt)

BỆNH SINH CỦA SỐT

CHẤT GÂY SỐT

Thuật ngữ pyrogen được dùng để nói về những chất có thể gây ra sốt. Các chất gây sốt ngoại sinh có nguồn gốc bên ngoài; hầu hết là sản phẩm của vi sinh vật, độc tố của vi sinh vật hoặc chính bản thân vi sinh vật đó (bao gồm các virus). Ví dụ kinh điển của một chất gây sốt ngoại sinh là lipopolysacchride (nội độc tố) tạo ra bởi tất cả các vi khuẩn gram âm.Các sản phẩm gây sốt của vi khuẩn gram dương bao gồm độc tố đường ruột của tụ cầu vàng và các độc tố của Streptococcus nhóm A và B, còn gọi là siêu kháng nguyên (superantigen). Những sản phẩm này của tụ cầu và liên cầu gây ra sốt trên động vật thí nghiệm khi tiêm tĩnh mạch với nồng độ 1-10 microgam/kg. Nội độc tố là tác nhân gây sốt thường gặp ở nhiều người: khi tiêm tĩnh mạch một liều 2-3ng/kg ỏ người tình nguyện thì gây ra sốt, bạch cầu tăng, protein giai đoạn cấp và triệu chứng mệt mỏi.

CÁC CYTOKINE GÂY SỐT

Các cytokine là các phân tử protein nhỏ (khối lượng phân tử 10000-20000 Da) điều hòa miễn dịch, viêm và quá trình tạo máu. Ví dụ, sự tăng bạch cầu thấy ở một vài nhiễm trùng với tăng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính có thể được góp phần bởi các cytokines interleukin (IL) 1 và IL-6. Một vài cytokines cũng có thể gây ra sốt; thường gọi là các chất gây sốt ngoại sinh. Các cytokine gây sốt bao gồm IL-1, IL-6, yếu tố hoại tử u (TNF) và , một thành viên của họ IL-6. Sốt là một tác dụng phụ chủ yếu của liệu pháp interferon α. Mỗi cytokine gây sốt được mã hóa bởi một gen riêng và chúng cho tác dụng gây sốt trên động vật thí nghiệm và cả con người. Khi tiêm vao người liều thấp (10-100ng/kg), IL-1 và TNF thì gây ra sốt; ngược lạ, đối với IL-6, một liều 1-10 microgam/kg mới gây ra sốt.

Một phổ rộng các sản phẩm của vi khuẩn và nấm thúc đẩy quá trình tổng hợp và giải phóng ra các cytokine. Tuy nhiên, sốt có thể biểu hiện của bệnh trong trường họp không có nhiễm vi sinh vật. Ví dụ, quá trình viêm như viêm màng ngoài tim, chấn thương, đột quỵ và tiêm vaccine thúc đẩy quá trình sản xuất IL-1, TNF và/hoặc IL-6; riêng rẽ hoặc kết hợp, những cytokine này kích thích vùng hạ đồi nâng điểm nhiệt độ (set point) lên mức gây sốt.

SỰ TĂNG LÊN CỦA ĐIỂM ĐIỀU NHIỆT (SET POINT) BỞI CYTOKINES

Trong suốt quá trình sốt, mức prostaglandin E2 (PGE2) tăng cao tại mô vùng dưới đồi và não thất ba. Nồng độ của PGE2 cao nhất ở gần cơ quan mạch máu quanh não thất (circumventricular vascular organs) – mạng lưới mao mạch quanh trung tâm điều điều hòa vùng dưới đồi. Phá hủy ở cấu trúc này làm giảm đi khả năng gây sốt của các chất gây sốt (pyrogen). Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu ở động vật đều không cho thấy rằng các ctokines gây sốt khi đi từ hệ tuần hoàn vào não. Vì thế, cả chất gây sốt ngoại sinh và cytokines gây sốt tương tác với nội mô của các mao mạch này và sự tương tác này khởi đầu cho sốt – nâng điểm điều nhiệt (set point) lên mức sốt.

Các đặc điểm then chốt trong gây ra sốt được sơ đồ trong hình 15-1. Các tế bào tủy xương và tế bào nội mô là các loại tế bào chủ yếu sản xuất ra các cytokines gây sốt. Các cytokines gây sốt như IL-1, IL-6 và TNF được giải phóng từ những tế bào này và đi vào tuần hoàn hệ thống. Mặc dù những cytokine này gây ra sốt do thúc đẩy tổng hợp PGE2, nhưng chúng cũng tăng cường PGE2 ở ngoại vi. Sự tăng PGE2 ở ngoại vi đóng góp vào đau cơ, đau khớp trong quá trình sốt. Mặc dù chỉ một ít PGE2 thoát khỏi sự phá hủy tại phổi và đến não qua động mạch cảnh trong nhưng sự tăng PGE2 trong não sẽ làm nâng điểm điều nhiệt ở vùng hạ đồi.

Có 4 receptor cho PGE2 và mỗi loại tín hiệu đến tế bào theo các cách khác nhau. Trong 4 loại receptor, loại thứ 3 (EP-3) cần thiết cho quá trình sốt: khi gene mã hóa cho receptor này bị cắt đi ở chuột, không xuất hiện sốt theo sau việc tiêm IL-1 hay nội độc tố vào chúng. Khi loại bỏ những gene mã hóa cho các receptor PGE2 khác thì cơ chế gây sốt vẫn còn. Mặc dù PGE2 cần thiết đối với sốt, nhưng nó không phải là một chất trung gian dẫn truyền thần kinh. Hơn thế nữa, việc giải phóng PGE2 từ tế bào nội mô vùng hạ đồi sẽ kích thích các receptor PGE2 ở tế bào thần kinh đệm và sự kích thích này gây ra việc giải phóng nhanh cAMP, là một chất trung gian dẫn truyền. Như trong hình 15-1, việc giải phóng cAMP từ tế bào thần kinh đệm sễ kích thích các đầu tận thần kinh từ trung tâm điều hòa nhiệt độ lan xuống vị trí này. Sự tăng lên của cAMP vòng được cho là đóng góp vào sự thay đổi điểm điều nhiệt ở vùng hạ đồi cả trực tiếp hoặc gián tiếp (bằng cách thúc đẩy giải phóng các chất trung gian dẫn truyền). Các receptor khác đối với các sản phẩm của vi sinh vật nằm trên tế bào nội mô vùng hạ đồi. Những receptor này được gọi là Toll-like receptor và giống về nhiều phương diện đối với receptor IL. IL-1 receptor và Toll-like receptor giống nhau về cơ chế truyền tín hiệu. Vì vậy, kích thích trực tiếp Toll-like receptor hoặc L-1 receptor đều kết quả làm sản xuất PGE2 và gây sốt.

CHẤT GÂY SỐT

Thuật ngữ pyrogen được dùng để nói về những chất có thể gây ra sốt. Các chất gây sốt ngoại sinh có nguồn gốc bên ngoài; hầu hết là sản phẩm của vi sinh vật, độc tố của vi sinh vật hoặc chính bản thân vi sinh vật đó (bao gồm các virus). Ví dụ kinh điển của một chất gây sốt ngoại sinh là lipopolysacchride (nội độc tố) tạo ra bởi tất cả các vi khuẩn gram âm.Các sản phẩm gây sốt của vi khuẩn gram dương bao gồm độc tố đường ruột của tụ cầu vàng và các độc tố của Streptococcus nhóm A và B, còn gọi là siêu kháng nguyên (superantigen). Những sản phẩm này của tụ cầu và liên cầu gây ra sốt trên động vật thí nghiệm khi tiêm tĩnh mạch với nồng độ 1-10 microgam/kg. Nội độc tố là tác nhân gây sốt thường gặp ở nhiều người: khi tiêm tĩnh mạch một liều 2-3ng/kg ỏ người tình nguyện thì gây ra sốt, bạch cầu tăng, protein giai đoạn cấp và triệu chứng mệt mỏi.

CÁC CYTOKINE GÂY SỐT

Các cytokine là các phân tử protein nhỏ (khối lượng phân tử 10000-20000 Da) điều hòa miễn dịch, viêm và quá trình tạo máu. Ví dụ, sự tăng bạch cầu thấy ở một vài nhiễm trùng với tăng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính có thể được góp phần bởi các cytokines interleukin (IL) 1 và IL-6. Một vài cytokines cũng có thể gây ra sốt; thường gọi là các chất gây sốt ngoại sinh. Các cytokine gây sốt bao gồm IL-1, IL-6, yếu tố hoại tử u (TNF) và , một thành viên của họ IL-6. Sốt là một tác dụng phụ chủ yếu của liệu pháp interferon α. Mỗi cytokine gây sốt được mã hóa bởi một gen riêng và chúng cho tác dụng gây sốt trên động vật thí nghiệm và cả con người. Khi tiêm vao người liều thấp (10-100ng/kg), IL-1 và TNF thì gây ra sốt; ngược lạ, đối với IL-6, một liều 1-10 microgam/kg mới gây ra sốt.

Một phổ rộng các sản phẩm của vi khuẩn và nấm thúc đẩy quá trình tổng hợp và giải phóng ra các cytokine. Tuy nhiên, sốt có thể biểu hiện của bệnh trong trường họp không có nhiễm vi sinh vật. Ví dụ, quá trình viêm như viêm màng ngoài tim, chấn thương, đột quỵ và tiêm vaccine thúc đẩy quá trình sản xuất IL-1, TNF và/hoặc IL-6; riêng rẽ hoặc kết hợp, những cytokine này kích thích vùng hạ đồi nâng điểm nhiệt độ (set point) lên mức gây sốt.

SỰ TĂNG LÊN CỦA ĐIỂM ĐIỀU NHIỆT (SET POINT) BỞI CYTOKINES

Trong suốt quá trình sốt, mức prostaglandin E2 (PGE2) tăng cao tại mô vùng dưới đồi và não thất ba. Nồng độ của PGE2 cao nhất ở gần cơ quan mạch máu quanh não thất (circumventricular vascular organs) – mạng lưới mao mạch quanh trung tâm điều điều hòa vùng dưới đồi. Phá hủy ở cấu trúc này làm giảm đi khả năng gây sốt của các chất gây sốt (pyrogen). Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu ở động vật đều không cho thấy rằng các ctokines gây sốt khi đi từ hệ tuần hoàn vào não. Vì thế, cả chất gây sốt ngoại sinh và cytokines gây sốt tương tác với nội mô của các mao mạch này và sự tương tác này khởi đầu cho sốt – nâng điểm điều nhiệt (set point) lên mức sốt.

Các đặc điểm then chốt trong gây ra sốt được sơ đồ trong hình 15-1. Các tế bào tủy xương và tế bào nội mô là các loại tế bào chủ yếu sản xuất ra các cytokines gây sốt. Các cytokines gây sốt như IL-1, IL-6 và TNF được giải phóng từ những tế bào này và đi vào tuần hoàn hệ thống. Mặc dù những cytokine này gây ra sốt do thúc đẩy tổng hợp PGE2, nhưng chúng cũng tăng cường PGE2 ở ngoại vi. Sự tăng PGE2 ở ngoại vi đóng góp vào đau cơ, đau khớp trong quá trình sốt. Mặc dù chỉ một ít PGE2 thoát khỏi sự phá hủy tại phổi và đến não qua động mạch cảnh trong nhưng sự tăng PGE2 trong não sẽ làm nâng điểm điều nhiệt ở vùng hạ đồi.

Có 4 receptor cho PGE2 và mỗi loại tín hiệu đến tế bào theo các cách khác nhau. Trong 4 loại receptor, loại thứ 3 (EP-3) cần thiết cho quá trình sốt: khi gene mã hóa cho receptor này bị cắt đi ở chuột, không xuất hiện sốt theo sau việc tiêm IL-1 hay nội độc tố vào chúng. Khi loại bỏ những gene mã hóa cho các receptor PGE2 khác thì cơ chế gây sốt vẫn còn. Mặc dù PGE2 cần thiết đối với sốt, nhưng nó không phải là một chất trung gian dẫn truyền thần kinh. Hơn thế nữa, việc giải phóng PGE2 từ tế bào nội mô vùng hạ đồi sẽ kích thích các receptor PGE2 ở tế bào thần kinh đệm và sự kích thích này gây ra việc giải phóng nhanh cAMP, là một chất trung gian dẫn truyền. Như trong hình 15-1, việc giải phóng cAMP từ tế bào thần kinh đệm sễ kích thích các đầu tận thần kinh từ trung tâm điều hòa nhiệt độ lan xuống vị trí này. Sự tăng lên của cAMP vòng được cho là đóng góp vào sự thay đổi điểm điều nhiệt ở vùng hạ đồi cả trực tiếp hoặc gián tiếp (bằng cách thúc đẩy giải phóng các chất trung gian dẫn truyền). Các receptor khác đối với các sản phẩm của vi sinh vật nằm trên tế bào nội mô vùng hạ đồi. Những receptor này được gọi là Toll-like receptor và giống về nhiều phương diện đối với receptor IL. IL-1 receptor và Toll-like receptor giống nhau về cơ chế truyền tín hiệu. Vì vậy, kích thích trực tiếp Toll-like receptor hoặc L-1 receptor đều kết quả làm sản xuất PGE2 và gây sốt.

SỰ SẢN XUẤT CÁC CYTOKINES TRONG HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

Các cytokines sản xuất trong não có thể đóng góp vào việc gây ra sốt rất cao do xuất huyết hệ thần kinh trung ương, chấn thương hay nhiễm trùng. Nhiễm virus ở hệ thống thần kinh trung ương thúc đẩy các vi bào đệm và có thể cả các neuron sản xuất ra IL-1, TNF và IL-6. Trong thí nghiệm động vật, nồng độ của các cytokine cần để gây ra sốt thấp hơn nhiều lần khi tiêm trực tiếp vào não hoặc não thất so với tiêm hệ thống.Vì vậy, cytokines sản xuất trong hệ thần kinh trung ương có thể nâng điểm điều nhiệt vùng dưới đồi qua cơ quan quanh não thất. Các cytokines hệ thống thần kinh trung ương dường như đóng góp vào quá trình sốt rất cao ở các xuất huyết hệ thần kinh trung ương, chấn thương hay nhiễm trùng.

SỰ SẢN XUẤT CÁC CYTOKINES TRONG HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

Các cytokines sản xuất trong não có thể đóng góp vào việc gây ra sốt rất cao do xuất huyết hệ thần kinh trung ương, chấn thương hay nhiễm trùng. Nhiễm virus ở hệ thống thần kinh trung ương thúc đẩy các vi bào đệm và có thể cả các neuron sản xuất ra IL-1, TNF và IL-6. Trong thí nghiệm động vật, nồng độ của các cytokine cần để gây ra sốt thấp hơn nhiều lần khi tiêm trực tiếp vào não hoặc não thất so với tiêm hệ thống.Vì vậy, cytokines sản xuất trong hệ thần kinh trung ương có thể nâng điểm điều nhiệt vùng dưới đồi qua cơ quan quanh não thất. Các cytokines hệ thống thần kinh trung ương dường như đóng góp vào quá trình sốt rất cao ở các xuất huyết hệ thần kinh trung ương, chấn thương hay nhiễm trùng.