CÁC BẠN TẢI SÁCH DƯỢC LÍ GỐC CÙNG VỚI CÁC BẢN DỊCH CỦA MÌNH TẠI ĐÂY NHA: https://tailieuykhoamienphi.com/cac-nguyen-li-nen-tang-cua-duoc-li-hoc/

B. Phân loại các phản ứng chuyển dạng sinh học

1. Các phản ứng pha I (không tổng hợp) liên quan đến chuyển dạng sinh học nhờ enzym xúc tác của thuốc mà không có sự liên hợp.

a. Chúng thường chuyển thuốc gốc thành hợp chất phân cực hơn (tan trong nước).

(1) Chúng thường có một nhóm chức năng phân cực như –OH, – SH hay – NH2, đóng vai trò như trung tâm hoạt động cho các phản ứng liên hợp xảy ra trong pha II.

(2) Những phản ứng này bao gồm oxi hóa, khử và thủy phân.

b. Mặc dù các sản phẩm pha I có thể được bài tiết, nhưng trong nhiều trường hợp, chúng trải qua các phản ứng của pha II.

c. Các enzym xúc tác pha I bao gồm cytochrome P-450, aldehyde và alcohol dehydrogenase, deaminases, esterases, amidases và epoxide hydratases.

2. Các phản ứng của pha II (tổng hợp) bao gồm các phản ứng kết hợp, liên quan đến sự kết hợp dưới sự xúc tác của enzym của thuốc  với một chất nội sinh.

a. Nhóm chức năng phân cực của các sản phẩm pha I thường được kết hợp với acid glucuronic, acetic acid hoặc sulfuric acid.

b. Sản phẩm cuối cùng là một chất phân cực mà có thể dễ dàng loại thải.

c. Các enzym xúc tác các phản ứng chuyển dạng sinh học pha II bao gồm glucuronyl transferase (liên hợp glucuronide), sulfotransferase (liên hợp sulfat), transacylases (liên hợp amino acid), acetylases, ethylases, methylases và glutathione transferase.

C. Cytochrome P-450 monooxygenase (oxidase chức năng hỗn hợp)

1. Các đặc điểm tổng quan

a. Cytochrome P-450 monooxygenase đóng vai trò trung tâm trong chuyển dạng sinh học thuốc.

(1) Hệ thống enzym này là hệ thống duy nhất phổ biến nhất liên quan đến các phản ứng pha I.

(2) Nó xúc tác nhiều phản ứng, bao gồm hydroxyl hóa hydrocacbon thơm và hydrocacbon béo; dealkyl hóa các nguyên tử nitrogen, sulfur và oxygen; oxy hóa dị nguyên tử tại các nguyên tử nitrogen và sulfur; khử tại nguyên tử nitrogen; và thủy phân ester và amide.

b. Có nhiều loại enzym cytochrome P-450 (CYP).

C. Mỗi loại xúc tác chuyển dạng sinh học của một phổ thuốc nhất định, mặc dù có một vài trùng lặp. Họ CYP được gọi tên theo số Ả Rập (như CYP1, CYP2,…).

(1) Mỗi họ có một số họ nhỏ thể hiện bằng chữ cái in hoa (như CYP2A, CYP2B,…).

(2) Các enzym riêng trong mỗi họ nhỏ được đánh dấu bởi các số Ả Rập khác (như CYP3A1, CYP3A2,…).

d. Các enzym CYP2C, CYP2D và CYP3A chịu trách nhiệm cho chuyển hóa của hầu hết các thuốc.

(1) CYP3A4 là enzym nhiều nhất của gan và liên quan đến chuyển hóa của hơn một nửa các thuốc quan trọng trên lâm sàng.

2. Nơi chủ yếu của cytochrome P-450 là gan, mặc dù số lượng enzym này cũng xuất hiện đáng kể ở ruột non và ruột già.

a. Hoạt động của P-450 cũng thấy ở nhiều mô khác, bao gồm thượng thận, buồng trứng và tinh hoàn, và các mô liên quan đến tạo steroids và chuyển hóa steroid.

b. Vị trí của enzym ở mức dưới tế bào là ở lưới nội chất.

c. Chúng nằm ở màng lipid sẽ thúc đẩy sự chuyển hóa của các thuốc tan trong lipid.

3. Cơ chế của phản ứng

a. Nhìn chung quá trình phản ứng thì thuốc bị oxi hóa và oxygen bị khử thành nước.

b. Các chất cho e được thực hiện bởi nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) và sự tạo thành của đồng yếu tố này được kết hợp với cytochrome P-450 reductase.

c. Phản ứng tổng quan đối với hydroxyl hóa hydrocacbon thơm có thể mô tả như sau:

4. Đa hình về kiểu gen của một vài cytochrome P-450 quan trọng trên lâm sàng, đặc biệt là CYP2C và CYP2D, là nguồn gốc của chuyển hóa khác nhau ở loài ngoài, bao gồm sự khác nhau giữa các chủng tộc và các dân tộc. Những enzym này chủ yếu khác nhau về thuộc tính (Vmax và Km).

5. Cảm ứng

a. Cảm ứng enzym có thể xảy ra do các thuốc và các chất nội sinh, như hormone; chúng có thể ưu tiên cảm ứng một hoặc nhiều dạng của CYP-450.

b. Khi được gây ra bởi thuốc, sự cảm ứng sẽ có vai trò về mặt dược lí như một nguồn chính của tương tác thuốc. Một thuốc có thể cảm ứng đối với chính chuyển hóa của nó hoặc với những thuốc khác.

(1) Sự cảm ứng có thể được gây ra bởi nhiều loại thuốc như quinidine, phenytoin, phenobarbital, rifampin và carbamazepine.

(2) Các chất của môi trường, như khói thuốc lá, cũng có thể cảm ứng các enzym CYP-450.

c. Một vài trong số các loại thuốc cảm ứng CYP3A4 có thể cảm ứng transporter P-glycoprotein đẩy thuốc ra ngoài, như rifampin và thuốc thảo dược St. John’s wort.

6. Ức chế

a. Ức chế tranh chấp hoặc không tranh chấp (dường như về mặt lâm sàng) của enzym P-450 có thể làm giảm chuyển hóa của những thuốc khác hoặc các chất nội sinh như testosterone.

b. Ức chế enzym là một nguồn chính gây ra tương tác thuốc – thuốc. Nó được gây ra bởi một số các thuốc thường dùng rộng rãi, bao gồm cimetidine, fluconazole, fluoxetine và erythromycin. Các chất trong môi trường hay trong chế độ ăn (nước bưởi) cũng có thể ức chế enzym.

c. Một vài trong các thuốc ức chế CYP3A4 có thể ức chế transporter P-glycoprotein đẩy thuốc ra ngoài, bao gồm amiodarone,clarithromycin, erythromycine và ketoconazole.