Liệu pháp kháng đông chu phẫu

Liệu pháp kháng đông là một biện pháp quan trọng của phòng ngừa và điều trị chống thuyên tắc huyết khối. Thuốc kháng đông được chỉ định trong nhiều bệnh cảnh như rung nhĩ, van tim nhân tạo và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi).

Điều trị chu phẫu ở các bệnh nhân sử dụng kháng đông cần tiến hành phẫu thuật hoặc thủ thuật là một vấn đề thực hành lâm sàng phổ biến. Tình huống lâm sàng này ảnh hưởng khoảng 250.000 bệnh nhân hàng năm ở Bắc Mỹ và liên quan với nhiều chuyên khoa như bác sĩ nội khoa, bác sĩ ngoại khoa, bác sĩ gây mê, bác sĩ gia đình và nha sĩ.

Trong thời gian quanh phẫu thuật, các thuốc kháng đông có tác dụng làm giảm các biến cố thuyên tắc huyết khối; tuy nhiên, cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết. Do đó, khi các bệnh nhân đang dùng thuốc kháng đông cần được tiến hành phẫu thuật hay thủ thuật xâm lấn thì các câu hỏi lâm sàng được đặt ra là: 1) nên ngưng hoặc tiếp tục thuốc kháng đông?; 2) khi nào nên ngưng và tiếp tục sử dụng lại thuốc kháng đông trước và sau phẫu thuật; và 3) có cần điều trị bắc cầu kháng đông quanh phẫu thuật?.

Tuy nhiên, y văn còn thiếu các thử nghiệm lâm sàng thiết kế tốt để cung cấp các tiếp cận thực hành tốt nhất trong tình huống điều trị kháng đông chu phẫu. Hầu hết các dữ liệu về điều trị kháng đông quanh phẫu thuật đến từ các nghiên cứu quan sát. Bài viết này trình bày các thông tin và khuyến cáo về chiến lược tối ưu điều trị kháng đông ở các bệnh nhân trải qua các phẫu thuật tại tim và ngoài tim dựa trên các chứng cứ khoa học và hướng dẫn thực hành lâm sàng của các Hiệp Hội chuyên ngành.

Điều trị chu phẫu các bệnh nhân đang sử dụng kháng đông dựa vào (1) nguy cơ thuyên tắc huyết khối và (2) nguy cơ xuất huyết chu phẫu. Đánh giá các nguy cơ này sẽ giúp xác định có cần ngưng điều trị kháng đông quanh thời gian phẫu thuật hoặc thủ thuật và nếu ngưng, có cần xem xét kháng đông bắc cầu.

Việc đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối trong thời gian ngưng kháng đông chu phẫu khác với đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hậu phẫu. Ở tình huống thứ nhất, bệnh nhân đang sử dụng kháng đông và mục đích chủ yếu là phòng ngừa thuyên tắc huyết khối động mạch, trong khi tình huống thứ hai tập trung phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch với sử dụng thuốc kháng đông lần đầu. Phân tầng nguy cơ thuyên tắc huyết khối theo hướng dẫn của Trường Môn Bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ [American College of Chest Physicians (ACCP)] 2012 được trình bày ở bảng 1 phần lớn dựa vào chứng cứ gián tiếp từ các nghiên cứu ngoài tình huống chu phẫu ở các bệnh nhân mang van tim cơ học, rung nhĩ mạn hoặc thuyên tắc huyết khối, không đang sử dụng kháng đông (như giả dược thay vì kháng vitamin K ở bệnh nhân rung nhĩ mạn) hoặc đang nhận điều trị ít hiệu quả (như aspirin thay vì kháng vitamin K ở bệnh nhân mang van tim cơ học). Theo phân tầng nguy cơ của ACCP 2012, bệnh nhân nguy cơ cao có > 10% nguy cơ thuyên tắc huyết khối mỗi năm, nguy cơ trung bình có 5% – 10% nguy cơ thuyên tắc huyết khối mỗi năm và nguy cơ thấp có < 5% nguy cơ thuyên tắc huyết khối mỗi năm. Ước đoán nguy cơ thuyên tắc huyết khối chu phẫu ở các nhóm bệnh nhân chuyên biệt  không bắc cầu heparin khi tạm ngưng kháng vitamin K còn hạn chế dữ liệu và chủ yếu liên quan với bệnh nhân rung nhĩ mạn hoặc thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.

Một hạn chế của phân tầng nguy cơ thuyên tắc huyết khối theo ACCP 2012 là yếu tố bệnh nhân riêng lẻ có thể quyết định phân loại này. Ví dụ, nhóm bệnh nhân nguy cơ cao cũng có thể gồm những người rung nhĩ có tiền sử đột quỵ và một yếu tố nguy cơ đột quỵ khác (như suy tim, tăng huyết áp, ≥ 75 tuổi, đái tháo đường), điểm CHADS2 3 mặc dù các bệnh nhân này sẽ được phân loại nguy cơ trung bình theo bảng 1. Ngoài ra, bệnh nhân với thuyên tắc huyết khối  tĩnh mạch > 1 năm nhưng nặng liên quan với tăng áp phổi có thể được đánh giá nguy cơ cao mặc dù được phân loại nguy cơ thấp.

Xem xét khác trong đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối chu phẫu là loại phẫu thuật. Mặc dù bệnh nhân được phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, thay van tim hoặc gỡ bỏ nội mạc động mạch cảnh tăng nguy cơ đột quỵ so với các loại phẫu thuật khác nhưng chứng cứ mới nổi cũng cho thấy ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật ngoài tim, nguy cơ đột quỵ có thể thay đổi theo loại phẫu thuật. Việc ước đoán nguy cơ thuyên tắc huyết khối chu phẫu mang tính chủ quan nhưng nên xem xét nguy cơ ước đoán ban đầu và các yếu tố riêng biệt liên quan bệnh nhân và lọai phẫu thuật/thủ thuật. Hội Tim Hoa Kỳ [American Heart Association (AHA)] cũng đưa ra bảng phân loại nguy cơ thuyên tắc huyết khối chu phẫu ngắn gọn hơn cho bệnh nhân sử dụng kháng đông vào năm 2017 (Bảng 2).

CHADS2 = congestive heart failure (suy tim), hypertension (tăng huyết áp), age (tuổi) ≥ 75, diabetes mellitus (đái tháo đường), stroke or transient ischemic attack (đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não).

Bệnh nhân nguy cơ cao cũng có thể bao gồm tiền sử đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não xảy ra > 3 tháng trước phẫu thuật chương trình và điểm CHADS2 < 5, tiền sử thuyên tắc huyết khối khi tạm ngưng kháng vitamin K, hoặc bệnh nhân trải qua loại phẫu thuật liên quan với tăng nguy cơ đột quỵ hoặc thuyên tắc huyết khối khác (như thay van tim, gỡ bỏ nội mạc động mạch cảnh, phẫu thuật mạch máu lớn).

Đánh giá nguy cơ xuất huyết chu phẫu  nên xem xét hai vấn đề lớn. Một là, xem xét nguy cơ xuất huyết chu phẫu trong bối cảnh điều trị kháng đông quanh phẫu thuật và đặc biệt khi điều trị thuốc gần phẫu thuật. Sự phân biệt này quan trọng vì trong khi một số phẫu thuật có thể không gây ra xuất huyết sau phẫu thật nhưng điều trị các thuốc kháng đông có thể gây ra các biến chứng xuất huyết. Ví dụ, các tiểu phẫu như cắt polyp ruột hoặc đặt máy tạo nhịp không liên quan với nguy cơ xuất huyết tăng nhưng có thể tăng chảy máu nếu được sử dụng kháng đông gần phẫu thuật. Hai là, nguy cơ xuất huyết nên được phân biệt giữa heparin được sử dụng bắc cầu (liều cao hoặc liều điều trị) và khi thuốc này được sử dụng để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật (liều thấp). Vì thế, tầm quan trọng của nguy cơ xuất huyết chu phẫu tăng thêm trong tình huống bắc cầu heparin do tiềm năng gây ra biến chứng xuất huyết. Phân loại nguy cơ xuất huyết của từng phẫu thuật/thủ thuật theo hướng dẫn của AHA 2017 được trình bày ở bảng 3.

Nhìn chung, ở bệnh nhân trải qua đại phẫu, ngưng kháng vitamin K được yêu cầu để giảm thiểu nguy cơ xuất huyết chu phẫu, trong khi có thể không cần ngưng kháng vitamin K ở các tiểu phẫu. Ngưng kháng vitamin K trước phẫu thuật với mục đích đạt đông máu bình thường hoặc gần bình thường tại thời điểm phẫu thuật dựa vào tác dụng dược động học tồn dư của kháng vitamin K và thời gian cần để tái tạo các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K. Điều này có thể ước đoán dựa vào thời gian bán hủy của kháng vitamin K : 8 đến 11 giờ đối với acenocoumarol, 36 đến 42 giờ đối với warfarin và 96 đến 104 giờ đối với phenprocoumon. Mỗi thời gian bán hủy trôi qua tưng ứng với giảm 50% tác dụng kháng đông tồn dư: 50% sau một thời gian bán hủy, 25% sau hai thời gian bán hủy, 12,5% sau ba thời gian bán hủy, 6,25% sau bốn thời gian bán hủy, và 3,125% sau năm thời gian bán hủy. Đối với bệnh nhân dự định bình thường hóa INR sau khi ngưng warfarin, tác dụng kháng đông cần ít nhất 5 ngày để loại bỏ sau khi ngưng warfarin. Tuy nhiên, sự mất tác dụng kháng đông của warfarin có thể không tuân theo kiểu dự đoán này; ví dụ, tác dụng kháng đông có thể kéo dài ở người cao tuổi. Đối với bệnh nhân được tiểu phẫu, nguy cơ xuất huyết thấp, thời gian ngưng kháng vitamin K ngắn hơn có thể đủ để đạt INR 1,5 – 1,8 tại thời điểm phẫu thuật.

Ở bệnh nhân rung nhĩ mạn, phân tầng nguy cơ thuyên tắc huyết khối dựa vào thang điểm CHADS2 hoặc CHA2DS2-VASc bởi vì các thang điểm này đã được xác định tính giá trị trong tình huống không phẫu thuật, được sử dụng rộng rãi và có thể ứng dụng trong tình huống chu phẫu. Ở bệnh nhân mang van tim cơ học, phân tầng nguy cơ dựa vào vị trí và loại van nhân tạo. Nguy cơ thuyên tắc huyết khối động mạch và huyết khối van cao, trung bình hoặc thấp lần lượt có nguy cơ > 10%/năm, 5 – 10%/năm, và < 5%/năm nếu không dùng kháng đông (Bảng 1). Ở bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, phân tầng nguy cơ chủ yếu dựa vào khoảng thời gian từ biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đến phẫu thuật. Phân loại này chưa được xác định giá trị tiến cứu vì thiếu dữ liệu về nguy cơ thuyên tắc huyết khối trong thời gian chu phẫu khi bệnh nhân ngưng điều trị kháng vitamin K và không bắc cầu heparin. Trong khi chờ đợi dữ liệu sẵn có, các bác sĩ lâm sàng nên xem xét phân loại nguy cơ này như hướng dẫn ban đầu để quyết định và áp dụng tùy theo tình huống bệnh nhân cụ thể.

Trong các nghiên cứu quan sát, bệnh nhân với nguy cơ thuyên tắc huyết khối cao nhận điều trị bắc cầu với heparin trọng lượng phân tử thấp liều điều trị. Chế độ bắc cầu này có liên quan với tỉ lệ mới mắc thuyên tắc huyết khối động mạch thấp (1 – 2%). Ít nghiên cứu đánh giá điều trị bắc cầu với heparin không phân đoạn ở bệnh nhân nguy cơ cao. Tỉ lệ mới mắc biến cố thuyên tắc huyết khối với bắc cầu heparin không phân đoạn thay đổi từ 0% đến 5% trong các nghiên cứu này. Trong một nghiên cứu đoàn hệ ở các bệnh nhân mang van tim cơ học, thuyên tắc huyết khối và xuất huyết nặng không có sự khác biệt ý nghĩa giữa nhóm bắc cầu với heparin trọng lượng phân tử thấp và nhóm bắc cầu heparin không phân đoạn. Trong một nghiên cứu đoàn hệ gồm 79 bệnh nhân mang van tim cơ học được điều trị bắc cầu liều trung bình (như enoxaparin 40 mg hai lần/ngày), biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch không xảy ra. Không có nghiên cứu đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân nguy cơ cao ngưng kháng vitamin K và không nhận bắc cầu heparin.

Các nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu với chế dộ bắc cầu chuẩn, nghiên cứu sổ bộ hoặc báo cáo hàng loạt ca hồi cứu đã đánh giá bệnh nhân nguy cơ trung bình cần ngưng kháng vitamin K. Bất kể chiến lược điều trị, bắc cầu liều điều trị, bắc cầu liều trung bình hoặc không bắc cầu, tỉ lệ biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch thấp (khoảng 1%). Chiến lược điều trị cho bệnh hân nguy cơ thuyên tắc huyết khối trung bình chưa được biết rõ nên cần xem xét tiêu chuẩn liên quan bệnh nhân và phẫu thuật. Bệnh nhân nguy cơ thuyên tắc huyết khối trung bình trải qua phẫu thuật/thủ thuật với nguy cơ xuất huyết thấp có thể xem xét bắc cầu trong các trường hợp sau:

►  Bệnh nhân với van động mạch chủ cơ học hai cánh và một yếu tố nguy cơ đột quỵ gồm tiền sử đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống hoặc cơn thoáng thiếu máu não, tăng huyết áp, đái tháo đường, suy tim sung huyết hoặc tuổi > 75

►  Bệnh nhân rung nhĩ và điểm CHADS2 3 hoặc 4 hoặc tiền sử thuyên tắc huyết khối khi ngưng warfarin

►  Bệnh nhân với thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong vòng 3 đến 12 tháng trước, bệnh lý đông máu không nặng, ung thư tiến triển và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát

Nhóm bệnh nhân nguy cơ trung bình trải qua phẫu thuật nguy cơ xuất huyết cao, có thể xem xét không cần điều trị bắc cầu ở những trường hợp sau:

►  Đại phẫu tim

►  Phẫu thuật gỡ bỏ nội mạch động mạch cảnh

Ngoài ra, bác sĩ lâm sàng có thể xem xét sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin không phân đoạn cho bệnh nhân được điều trị kháng vitamin K với tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bởi vì kháng đông liều thấp làm giảm tỉ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hậu phẫu trong tình huống không bắc cầu. Đối với nhiều bệnh nhân có chỉ định kháng vitamin K là tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin không phân đoạn liều thấp có thể đạt được nhiều lợi ích của kháng đông liều điều trị trong khi giảm thiểu nguy cơ xuất huyết nặng hậu phẫu, nhất là bệnh nhân trải qua phẫu thuật lớn. Tuy nhiên, sử dụng lại kháng vitamin K đơn trị cũng có thể được xem xét là phương pháp phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hậu phẫu.

Một nghiên cứu đánh giá tiếp cận không bắc cầu ở bệnh nhân nguy cơ thấp với van động mạch chủ cơ học hai cánh và không có  nguy cơ tim mạch khác. Tỉ lệ thuyên tắc huyết khối động mạch rất thấp (< 1%) ở bệnh nhân nguy cơ thấp không nhận điều trị bắc cầu, do đó cho thấy điều trị bắc cầu có thể không cần thiết ở nhóm bệnh nhân này.

Lưu ý:bệnh nhân đặt vai trò của tránh xuất huyết chu phẫu cao hơn tránh thuyên tắc huyết khối chu phẫu có thể từ chối bắc cầu heparin.

Không có một chế độ bắc cầu kháng đông duy nhất mà thay đổi theo loại thuốc kháng đông (heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp), mức độ kháng đông (liều điều trị, liều thấp hoặc liều trung bình) và thời điểm điều trị chu phẫu.

      Có ba chế độ liều kháng đông bắc cầu đã được nghiên cứu:

Chế độ bắc cầu heparin liều cao (liều điều trị): sử dụng liều thuốc kháng đông tương tự như trong điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp hoặc hội chứng động mạch vành cấp (như enoxaparin 1 mg/kg hai lần/ngày hoặc 1,5 mg/kg một lần/ngày, dalteparin 100 UI/kg hai lần/ngày hoặc 200 UI/kg một lần/ngày, tinzaparin 175 UI/kg một lần/ngày, heparin không phân đoạn đường tĩnh mạch đạt aPTT 1,5 – 2 lần so với chứng.

Chế độ bắc cầu heparin liều thấp (liều dự phòng): sử dụng một liều như trong phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hậu phẫu (như enoxaparin 30 mg hai lần/ngày hoặc 40 mg một lần/ngày, dalteparin 5.000 UI một lần/ngày, heparin không phân đoạn 5.000 – 7.500 UI hai lần/ngày).

Chế độ bắc cầu heparin liều trung bình đã được nghiên cứu gần đây và mức độ kháng đông trung bình giữa liều cao và liều thấp (như enoxaparin 40 mg hai lần/ngày).

Do không có các thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả của chế độ bắc cầu kháng đông khác nhau trong phòng ngừa thuyên tắc huyết khối động mạch nên ACCP sử dụng dữ liệu gián tiếp. Một là, mặc dù chứng cứ còn thiếu rằng heparin trọng lượng phân tử thấp phòng ngừa đột quỵ tái phát, dữ liệu gián tiếp từ một thử nghiệm lớn phát hiện idraparinux (thuốc ức chế yếu tố Xa tổng hợp với đặc tính kháng đông tương tự heparin trọng lượng phân tử thấp) hiệu quả tương tự warfarin trong phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ, do đó ủng hộ sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp liều điều trị để phòng ngừa đột quỵ chu phẫu. Hai là, mặc dù heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin không phân đoạn liều thấp hiệu quả phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật, y văn thiếu chứng cứ rằng liệu heparin liều thấp có hiệu quả phòng ngừa thuyên tắc huyết khối động mạch gồm đột quỵ hay không. Kháng vitamin K liều thấp (INR mục tiêu < 2), tương đương heparin liều thấp, ít hiệu quả trong phòng ngừa đột quỵ.

 Từ các thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá các chế độ kháng đông khác nhau đối với phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hậu phẫu, chứng cứ phù hợp rằng điều trị kháng đông càng gần phẫu thuật thì nguy cơ xuất huyết càng cao. Do đó, xuất huyết tăng lên khi cho liều đầu tiên sớm (4-8 giờ hậu phẫu), thấp hơn khi cho vào thời gian trung bình (12-24 giờ hậu phẫu) và thấp nhất khi trì hoãn điều trị > 24 giờ hậu phẫu. Bác sĩ lâm sàng nên đánh giá cầm máu hậu phẫu và xác định cầm máu tại vị trí phẫu thuật đã hoàn toàn và vết mổ khô hay chưa. Bắc cầu heparin, đặc biệt là liều điều trị, nên được trì hoãn sau phẫu thuật đến khi cầm máu hoàn toàn.

Một nghiên cứu quan sát nhận thấy chế độ bắc cầu liều điều trị mức độ cao có thể  tăng bốn lần [tỉ số số chênh (TSSC): 4,4; khoảng tin cậy (KTC) 95%: 1,5-14,7] nguy cơ xuất huyết nặng hậu phẫu so với chế độ liều thấp. Phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu đánh giá mức độ điều trị kháng đông đối với phòng ngừa thứ phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và đột quỵ. Các nghiên cứu quan sát khác cho thấy chế độ bắc cầu liều điều trị một lần/ngày có thể liên quan với nguy cơ xuất huyết cao hơn chế độ liều điều trị hai lần/ngày. Các phát hiện này đề nghị thận trọng khi bắc cầu heaprin liều điều trị mức độ mạnh sau phẫu thuật, nhất là ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật và thủ thuật nguy cơ xuất huyết cao.

Dựa vào những nhận định trên, ACCP đưa ra hai hướng dẫn cho bắc cầu kháng đông hậu phẫu:

Heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin không phân đoạn không nên được sử dụng lại vào một thời điểm cố định sau phẫu thuật hoặc thủ thuật mà không xem xét nguy cơ xuất huyết dự đoán và cầm máu hậu phẫu hoàn toàn.

Nếu bắc cầu kháng đông liều điều trị ở bệnh nhân nguy cơ xuất huyết hậu phẫu cao, nên trì hoãn khởi trị 48 – 72 giờ sau phẫu thuật khi cầm máu phẫu thuật hoàn toàn. Nếu xuất huyết tiếp tục quá 72 giờ, chọn lựa chế độ bắc cầu heparin liều thấp  hoặc kháng vitamin K mà không bắc cầu hậu phẫu.

Heparin không phân đoạn đường tĩnh mạch để đạt aPTT 1,5 đến 2,0 lần so với aPTT chứng là một lựa chọn bắc cầu chu phẫu. Heparin không phân đoạn có thể sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc phụ thuộc vào lọc máu mà heparin trọng lượng phân tử thấp nên tránh sử dụng ở những đối tượng này. Không có nghiên cứu đánh giá thời điểm ngưng heparin không phân đoạn đường tĩnh mạch. Tuy nhiên, thời gian bán hủy 90 phút (30 – 120 phút) phụ thuộc liều nên có thể ngưng truyền 4 đến 6 giờ trước phẫu thuật. Sử dụng lại heparin không phân đoạn sau phẫu thuật nên tuân theo tiếp cận như heparin trọng lượng phân tử thấp mà không liều bolus, tốc độ truyền tương tự như trước phẫu thuật. Bắc cầu kháng đông với heparin không phân đoạn có thể được xem xét điều trị ngoài bệnh viện với tiêm dưới da, liều cố định, theo cân  nặng (250 UI/kg hai lần/ngày) mà không cần theo dõi aPTT.

Trong các nghiên cứu quan sát đánh giá bắc cầu heparin trọng lượng phân tử thấp, không có tỉ lệ xuất huyết cao hơn (so với nhóm chứng không bắc cầu từ các nghiên cứu khác) nếu liều cuối cùng của heparin trọng lượng phân tử thấp được cho 12 giờ trước phẫu thuật hoặc 24 giờ trước phẫu thuật. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu đánh giá dấu ấn xuất huyết (nồng độ kháng yếu tố Xa), > 90% bệnh nhân nhận liều heparin trọng lượng phân tử thấp cuối cùng 12 giờ trước phẫu thuật có tác dụng kháng đông có thể phát hiện được lúc phẫu thuật với 34% bệnh nhân có nồng độ kháng đông trong ngưỡng điều trị (như anti-Xa ≥ 0,5 UI/mL). Mặc dù các nghiên cứu này không thể đánh giá ảnh hưởng của kháng đông tồn lưu lên kết cục xuất huyết, bác sĩ lâm sàng nên xem xét ngưng liều heparin trọng lượng phân tử thấp cuối cùng trước phẫu thuật khi sử dụng chế độ hai liều/ngày và cho ½ tổng liều vào buổi sáng trước phẫu thuật khi dùng chế độ 1 liều/ngày để giảm thiểu tác dụng kháng đông tồn lưu tại thời điểm phẫu thuật.

Một nghiên cứu quan sát trong đó tất cả bệnh nhân được điều trị heparin trọng lượng phân tử thấp (1,5 mg/kg) vào 12 đến 24 giờ sau phẫu thuật, bệnh nhân trải qua đại phẫu (thời gian > 1 giờ) có tỉ lệ 20% (8/40) xuất huyết nặng, trong khi xuất huyết nặng xảy ra ở 0,7% (1/148) bệnh nhân được tiểu phẫu (thời gian < 1 giờ). Trong các nghiên cứu quan sát khác đánh giá bắc cầu heparin trọng lượng phân tử thấp liều điều trị, so sánh giữa các nghiên cứu cho thấy nguy cơ xuất huyết không nặng thấp hơn rõ ràng với trì hoãn sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp. Các nghiên cứu quan sát nhận thấy chế độ bắc cầu hậu phẫu ở bệnh nhân nguy cơ xuất huyết cao với trì hoãn sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp liều điều trị hoặc thay thế bằng liều thấp có tỉ lệ xuất huyết nặng thấp hơn (< 5%). Các nghiên cứu này cho thấy sử dụng lại heparin trọng lượng phân tử thấp nên được trì hoãn ít nhất 24 giờ và có thể lâu hơn (48 – 72 giờ) ở bệnh nhân trải qua đại phẫu tùy thuộc vào chứng cứ lâm sàng của cầm máu tại vị trí phẫu thuật. Trong các nghiên cứu đánh giá bệnh nhân nguy cơ xuất huyết trung bình hoặc thấp khởi trị heparin trọng lượng phân tử thấp liều điều trị khoảng 24 giờ sau phẫu thuật (vào buổi sáng của ngày sau phẫu thuật), tỉ lệ xuất huyết nặng và không nặng thấp (< 3%).

Đối với hầu hết phẫu thuật, khởi trị lại kháng vitamin K vào buổi tối hoặc ngày kế tiếp sau phẫu thuật khi có thể uống. Một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu ở 650 bệnh nhân cần ngưng kháng vitamin K trước phẫu thuật và sử dụng lại thường quy warfarin trong vòng 24 giờ sau phẫu thuật (với  liều bình thường của bệnh nhân), thời gian trung bình để đạt INR ≥ 2 là 5,1 ± 1,1 ngày. Kết cục xuất huyết với chế độ điều trị này không thường gặp bất kể sử dụng bắc cầu heparin trọng lượng phân tử thấp. Các nghiên cứu đoàn hệ khác ủng hộ tính khả thi và an toàn của khởi trị sớm warfarin sau phẫu thuật, và một nghiên cứu ủng hộ khởi trị warfarin với liều gấp đôi liều thường dùng của bệnh nhân trong 2 ngày đầu hậu phẫu với thời gian trung bình đạt INR ≥ 2,0 là 4,6 ngày.

Xét nghiệm INR theo dõi điều trị kháng vitamin K trước phẫu thuật để bảo đảm INR bình thường tại thời điểm phẫu thuật. Điều này quan trọng đối với bệnh nhân được gây tê tủy sống/ngoài màng cứng. Y văn chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của theo dõi INR chu phẫu thường quy lên sự sử dụng nguồn lực chăm sóc sức khỏe như nhu cầu truyền máu để đảo ngược tác dụng kháng đông tồn dư quá mức hoặc trì hoãn phẫu thuật. Chứng cứ gián tiếp cho thấy xét nghiệm INR vào ngày trước phẫu thuật sẽ cho phép điều chỉnh INR với tiềm năng giảm thiểu sử dụng chế phẩm máu hoặc trì hoãn phẫu thuật. Trong một nghiên cứu đoàn hệ, bệnh nhân được xét nghiệm thường quy vào ngày trước phẫu thuật, 7% bệnh nhân có INR > 1,5, tất cả được điều chỉnh bằng vitamin K uống liều thấp (1 mg). Sử dụng vitamin K trong tình huống này cũng được ủng hộ bởi một nghiên cứu đoàn hệ với 43 bệnh nhân có INR 1,5 – 1,9 vào ngày trước phẫu thuật; điều trị vitamin K 1 mg uống dẫn đến 39 bệnh nhân (91%) có INR bình thường hoặc gần bình thường (≤ 1,4) vào ngày phẫu thuật và không hủy bỏ ca phẫu thuật nào.

Khoảng 15% đến 20% bệnh nhân được điều trị kháng vitamin K cần tiểu phẫu răng, da hoặc mắt. Nhìn chung, các phẫu thuật này gây ra mất máu tương đối ít hoặc tự giới hạn, có thể kiểm soát với các biện pháp cầm máu tại chỗ. Đối với các phẫu thuật răng, da hoặc mắt có nguy cơ xuất huyết cao như phẫu thuật tạo hình răng hoặc thẩm mỹ hoặc phẫu thuật võng mạc, tạm ngưng kháng vitamin K và bắc cầu kháng đông có thể được xem xét.

                                                        

Khoảng 10% bệnh nhân sử dụng dài hạn bất kỳ thuốc kháng đông đường uống cần phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn mỗi năm. Dử liệu sẵn có hạn chế về bệnh nhân được điều trị NOAC cần phẫu thuật cho thấy nguy cơ xuất huyết chu phẫu thấp đối với phẫu thuật không khẩn. Nghiên cứu sổ bộ NOAC Dresden đánh giá tiến cứu 2.179 bệnh nhân sử dụng NOAC, trong đó 595 bệnh nhân (27,3%) trải qau 863 phẫu thuật; phần lớn không khẩn cấp. Phẫu thuật xâm lấn được phân loại lớn hoặc nhỏ, và biến cố xuất huyết được phân loại nặng, không nặng có ý nghĩa lâm sàng hoặc nhẹ theo định nghĩa của Hội Huyết Khối và Cầm Máu Quốc Tế (International Society of Thrombosis and Haemostasis). Trong dân số nghiên cứu, chỉ 46 bệnh nhân (5,3%) có biến chứng xuất huyết đến 30 ± 5 ngày sau phẫu thuật. Xuất huyết nặng xảy ra ở 10/863 (1,2%) bệnh nhân. Xuất huyết không nặng có ý nghĩa lâm sàng xảy ra ở 29 bệnh nhân (3,4%) và xuất huyết nhẹ xảy ra ở chỉ 7 bệnh nhân (0,8%).

Xuất huyết chu phẫu được nghiên cứu trong một phân tích dưới nhóm của thử nghiệm RELY so sánh warfarin với dabigatran về phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Phẫu thuật được phân loại nguy cơ xuất huyết thấp (chụp động mạch vành, đặt máy khử rung) hoặc nguy cơ xuất huyết cao (tim, bụng, thần kinh hoặc phẫu thuật cần gây mê tủy sống). Không có sự khác biệt ý nghĩa về tỉ lệ xuất huyết nặng chu phẫu giữa các bệnh nhân nhận dabigatran 110 mg (3,8%), dabigatran 150 mg (5,1%) hoặc warfarin (4,6%); dabigatran 110 mg so với warfarin: TSNC 0,83; KTC 95%: 0,59 – 1,17; P = 0,28; dabigatran 150 mg so với warfarin: TSNC 1,09; KTC 95%: 0,80 – 1,49; P = 0,58. Ở các bệnh nhân phẫu thuật khẩn cấp, xuất huyết nặng gia tăng, xảy ra ở 17,8% trường hợp dùng dabigatran 110 mg, 17,7% với dabigatran 150 mg, và 21,6% với warfarin; dabigatran 110 mg: TSNC 0,82; KTC 95%: 0,48 – 1,41; P = 0,47; dabigatran 150 mg: TSNC 0,82; KTC 95%: 0,50 – 1,35; P = 0,44. Thay đổi điều trị NOAC theo loại phẫu thuật có thể giảm xuất huyết. Các bệnh cảnh lâm sàng thường gặp của NOAC trong phẫu thuật/thủ thuật sẽ được trình bày dưới đây.

Các bệnh nhân sử dụng NOAC cần được đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối và nguy cơ xuất huyết trước phẫu thuật để quyết định có ngưng NOAC hay không. Trong trường hợp cần tạm ngưng NOAC, thời điểm ngưng NOAC trước phẫu thuật dựa vào thời gian bán hủy của từng loại NOAC (Bảng 4). Hầu hết bệnh nhân dùng NOAC không cần bắc cầu kháng đông đường tiêm trong thời gian ngưng NOAC quanh phẫu thuật. Hình 1 trình bày lưu đồ tiếp cận bệnh nhân đang dùng NOAC trải qua phẫu thuật/thủ thuật tại tim và ngoài tim. Bảng 5 hướng dẫn cách chuyển đổi giữa NOAC sang các thuốc kháng đông khác quanh phẫu thuật hoặc trong các tình huống cấp tính.

Hình 1. Lưu đồ điều trị NOAC chu phẫu (AHA 2017). XH: xuất huyết, TTHK: thuyên tắc huyết khối.

Bệnh nhân rung nhĩ kèm bệnh động mạch vành với tỉ lệ 20% cần can thiệp động mạch vành qua da. Văn kiện đồng thuận của Trường Môn Tim Hoa Kỳ [American College of Cardiology (ACC)] 2012 khuyến cáo trì hoãn chụp động mạch vành chương trình đối với bệnh nhân sử dụng dài hạn warfarin đến khi INR < 1,8 đối với đường vào động mạch đùi hoặc < 2,2 đối với đường vào động mạch quay. Có rất ít dữ liệu đề cập đến điều trị bệnh nhân dùng NOAC cần thông tim hoặc can thiệp động mạch vành qua da.

– Trước thủ thuật:Bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định đang uống NOAC không có nguy cơ huyết khối cao cần ngưng NOAC để tác dụng kháng đông của NOAC không còn khi chụp động mạch vành và can thiệp động mạch vành qua da. Dabigatran cần được ngưng ít nhất 24 giờ nếu độ thanh lọc creatinine (ĐTLCr)  ≥ 50 ml/ph và ít nhất 72 giờ nếu ĐTLCr < 50 ml/ph. Rivaroxaban cần được ngưng ít nhất 24 giờ trước thủ thuật. Nếu không có nguy cơ cao, không nên bắc cầu bằng heparin trước và sau thủ thuật. Bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên cần được thông tim cấp cứu để tái thông động mạch vành bị tắc. Đối với bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên, nên bắt đầu thuốc kháng tiểu cầu kép và heparin, ngưng NOAC và xem xét thông tim khẩn. Nếu không có rối loạn nhịp nguy hiểm  hoặc rối loạn huyết động thì nên chờ cho đến khi hết tác dụng của NOAC rồi thông tim qua đường động mạch quay.

– Trong thủ thuật: Dùng đường động mạch quay hơn là đường động mạch đùi. Nếu phải dùng đường động mạch đùi thì dò trước bằng siêu âm. Tránh dùng các thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa đường tĩnh mạch. Đối với bệnh nhân sử dụng heparin đường tĩnh mạch, dùng chế độ liều thấp để đạt thời gian hoạt hóa đông máu [activated clotting time (ACT)] khoảng 250 giây.

– Sau thủ thuật: Đối với bệnh nhân rung nhĩ có điểm CHA2DS2-VASc bằng 0 hoặc 1, không dùng thuốc kháng đông đường uống và dùng kháng tiểu cầu kép (aspirin + một thuốc ức chế thụ thể P2Y12). Đối với bệnh nhân cần dùng thuốc kháng tiểu cầu kép, sử dụng aspirin liều thấp 81 mg/ngày. Đối với bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định cần điều trị kháng đông dài hạn và can thiệp động mạch vành qua da, ngưng thuốc ức chế P2Y12 sau 3 tháng là hợp lý. Đối với bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp cần điều trị kháng đông dài hạn và can thiệp động mạch vành qua da, tiếp tục aspirin 81 mg/ngày cho đủ 1 năm và ngưng thuốc ức chế P2Y12 sau 6 tháng là hợp lý. Đối với bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao theo thang điểm HAS-BLED, xem xét rút ngắn thời gian dùng 3 thuốc hoặc dùng phối hợp warfarin với clopidogrel. Không nên dùng prasugrel hoặc ticagrelor phối hợp với NOAC.

Một số nhận định lâm sàng cần được cân nhắc khi chuyển nhịp bệnh nhân đang dùng NOAC với thời gian rung nhĩ > 24 giờ. Giống như với warfarin, bệnh nhân cần được điều trị kháng đông ít nhất 3 tuần trước chuyển nhịp chương trình. Nếu muốn bỏ qua khoảng thời gian điều trị kháng đông này thì phải làm siêu âm tim qua thực quản để loại trừ huyết khối trong tiểu nhĩ trái hoặc nhĩ trái. Nếu sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân không tối ưu (bỏ thuốc ≥ 2 liều) hoặc không rõ, nên xem xét siêu âm tim qua thực quản. Nếu bệnh nhân đã dùng NOAC thích hợp với thời gian điều trị 3 tuần và phát hiện huyết khối nhĩ trái hoặc tiểu nhĩ trái, nên xem xét chuyển sang một thuốc kháng đông khác.

Nên làm siêu âm tim qua thực quản trước thủ thuật để loại trừ huyết khối trong tiểu nhĩ trái hoặc trong nhĩ trái dù bệnh nhân dùng warfarin hay NOAC. Dù NOAC được tiếp tục hay ngưng trước thủ thuật, nên cho heparin 100 UI/kg bolus rồi truyền tĩnh mạch 10 UI/kg/giờ trước và ngay sau khi chích mạch máu. Kiểm tra ACT mỗi 10 – 15 phút cho đến khi đạt đích, sau đó mỗi 30 phút. ACT đích là 300 – 350 giây hoặc 350 – 400 giây khi có cản âm tự nhiên trong nhĩ trái hoặc nhĩ trái dãn rất lớn. Sau thủ thuật, NOAC được cho uống lại 4-8 giờ sau khi rút dụng cụ luồn (sheath) nếu cầm máu ổn ở chỗ chích. NOAC cần được dùng ít nhất 2-3 tháng sau thủ thuật. Việc tiếp tục kháng đông đường uống sau đó phải dựa trên điểm CHA2DS2-VASc chứ không phải dựa vào việc bệnh nhân có duy trì được nhịp xoang hay không.

Ngưng NOAC trước thủ thuật dựa vào thời gian bán hủy của thuốc. Đối với rivaroxaban, ngưng 24 giờ trước thủ thuật. Đối với dabigatran, ngưng trước thủ thuật 24 giờ nếu ĐTLCr  ≥ 80 ml/ph, 36 giờ nếu ĐTLCr 50 – 79 ml/ph và 48 giờ nếu ĐTLCr < 50 ml/ph. Khởi trị lại NOAC 24 – 48 giờ sau thủ thuật tùy từng trường hợp.

Thông tin về sử dụng NOAC trong phẫu thuật bắc cầu động mạch vành hoặc thay van tim còn hạn chế. Không có sự khác biệt ý nghĩa về biến cố xuất huyết giữa các bệnh nhân điều trị rivaroxaban và warfarin trải qua phẫu thuật tim trong thử nghiệm ROCKET AF. Kinh nghiệm điều trị NOAC ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật mạch máu cũng hạn chế với các báo cáo hàng loạt ca và phân nhóm thử nghiệm rất nhỏ. Trong một phân nhóm của thử nghiệm ROCKET AF, bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên dùng rivaroxaban có nguy cơ xuất huyết nặng và xuất huyết không nặng có ý nghĩa lâm sàng cao hơn so với warfarin.

Các chỉ định của NOAC trong tình huống phẫu thuật quanh tim bao gồm phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ tiền phẫu, rung nhĩ hậu phẫu kéo dài hoặc thường xuyên và điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. NOAC bị chống chỉ định dùng để kháng đông cho bệnh nhân mang van tim cơ học. Thử nghiệm RE-ALIGN (The Randomized, Phase II Study to Evaluate the Safety and Pharmacokinetics of Oral Dabigatran Etexilate in Patients After Heart Valve Replacement) với dabigatran chứng minh tăng tỉ lệ biến chứng thuyên  tắc huyết khối và xuất huyết so với dabigatran. Trước phẫu thuật tim và mạch máu, cần ngưng NOAC dựa vào thời gian bán hủy của thuốc. Sau phẫu thuật, dùng lại NOAC khi đã cầm máu ổn.

Các nghiên cứu đánh giá kết cục ở bệnh nhân sử dụng NOAC trải qua phẫu thuật ngoài tim cho thấy NOAC không làm tăng tỉ lệ xuất huyết hậu phẫu so với warfarin. Một phân tích gộp các thử nghiệm dabigatran pha III chứng minh không khác nhau về biến cố xuất huyết hậu phẫu giữa những bệnh nhân dabigatran và warfarin. Không nên bắc cầu bằng thuốc đường tiêm trong thời gian ngưng NOAC trước mổ. Sau phẫu thuật, dùng lại NOAC khi đã cầm máu ổn.

Các chuyên gia gây mê Hoa Kỳ và Châu Âu khuyến cáo ngưng dabigatran 4-5 ngày trước thủ thuật. Nếu bệnh nhân có nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cao, dùng lại dabigatran 12 giờ sau thủ thuật. Thời gian ngưng rivaroxaban trước gây tê tủy sống hoặc gây tê ngoài màng cứng là 3-5 ngày. Nếu bệnh nhân có nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cao, dùng lại rivaroxaban 12 giờ sau thủ thuật.

Tóm lại, các thuốc kháng đông đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa và điều trị các bệnh lý thuyên tắc huyết khối. Điều trị kháng đông chu phẫu là một vấn đề phức tạp trong thực hành lâm sàng hàng ngày. Mỗi bệnh nhân cần được đánh giá toàn diện nguy cơ thuyên tắc huyết khối và nguy cơ xuất huyết quanh phẫu thuật. Vì thế, một nhóm gồm các bác sĩ lâm sàng (bác sĩ phẫu thuật, bác sĩ gây mê, bác sĩ tim mạch …) nên hội chẩn với nhau và thảo luận với bệnh nhân để đưa ra quyết định dựa trên phân tích toàn diện lợi ích – nguy cơ. Với sự gia tăng dân số bệnh nhân cần điều trị kháng đông cùng với sự gia tăng số lượng phẫu thuật và thủ thuật, cộng đồng y khoa đã, đang và sẽ thường xuyên đối mặt với nhu cầu quản lý các chế độ kháng đông khác nhau quanh phẫu thuật.

1.    Baron TH, et al. Management of antithrombotic therapy in patients undergoing invasive procedures. N Engl J Med. 2013; 368; 2113-24.
2.    Beyer-Westendorf, et al. Peri-interventional management of novel oral anticoagulants in daily care: results from the prospective Dresden NOAC registry. Eur Heart J. 2014; 35: 1888-96.
3.    Burnett AE, et al. Guidance for the practical management of the direct oral anticoagulants (DOACs) in VTE treatment. J Thromb Thrombolysis. 2016; 41: 206-32.
4.    Doherty JU, et al. 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Periprocedural Management of Anticoagulation in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2016.11.024
5.    Eikelboom JW, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013; 369: 1206-14.
6.    Falck-Ytter Y, et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141: e2785-3255.
7.    Healey JS, et al. Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized  trial. Circulation. 2012; 126: 343-8.
8.    Raval AN, et al. Management of patients on non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the acute care and periprocedural setting. A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2017;135.
Narouze S, et al. Interventional spine and pain procedures in patients on antiplatelet and anticoagulant medications: guidelines from the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the European Society of Regional Anaesthesia and Pain Therapy, the American Academy of Pain Medicine, the International Neuromodulation Society, the North American Neuromodulation Society, and the World Institute of Pain. Reg Anesth Pain Med 2015;40:182-212.
9.    Sherwood MW, et al. Outcomes of temporary interruption of rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: results from the Rivaroxaban Once Daily, Oral, Direct Factors Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke And Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF). Circulation. 2014; 129: 1850-9.
10.    Spyropoulous AC, Douketis JD. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery. Blood. 2012; 120: 2954-62.